de_maker

Этот пост висит вверху всегда и предназначен для вопросов не относящихся к записям.

http://top.rbc.ru/society/22/05/2012/651412.shtml

Новый глава Минобрнауки хочет в 2 раза сократить бюджетные места в вузах
Новый министр образования и науки РФ Дмитрий Ливанов накануне своего назначения дал интервью "Российской газете". В числе самых ярких предложений бывшего ректора МИСиС - сокращение бюджетных мест в вузах в 2 раза. При этом Д.Ливанов считает, что эта мера позволит существенно увеличить финансирование обучения студентов, получающих высшее образование за счет государства.

Д.Ливанов считает, что на сегодняшний день России нужно "не так уж и много" инженеров. При этом мест в вузах в стране в три раза больше, чем было "тогда" (министр не уточнил, когда именно). "Очевидно, что мест должно быть меньше, но стоимость одного студента при этом должна быть значительно выше. Не 60 тыс., как сейчас, а 200-250 тыс. руб. Как только мы уйдем от всеобщего бесплатного высшего образования, появятся механизмы, которые помогут привлечь на предприятия ценные кадры. Например, образовательный кредит. Если хорошее образование будет стоить дорого и человек вынужден за него платить, он сможет взять кредит, а будущий работодатель в обмен на обязательства погасит его", - говорит Д.Ливанов.

Читать полностью: http://top.rbc.ru/society/22/05/2012/651412.shtml

О как - родись за деньги, лечись за деньги, учись за деньги, а в армейское и работодательское рабство будь добр идти бесплатно.
А не пошли бы ОНИ нахуй?

И так, наткнулся на совершенно винрарную вещь в скачанном архиве J. Med. Chem. - "Synthesis and Antitumor Activity of Quinonoid Derivatives of Cannabinoids" Natalya M. Kogan,# Ruth Rabinowitz,‡ Paloma Levi,‡ Dan Gibson,# Peter Sandor,† Michael Schlesinger,‡ and
Raphael Mechoulam*,# J. Med. Chem. 2004, 47, 3800-3806

Краткая суть - эти замечательные люди, пусть каждый трип им будет няшностью, решили использовать хиноновые производные самых известных каннабиноидов для борьбы с раком.
Вот так вот (слева - исходное соединение, справа - его производное)

Уже круто, да? Так вот, все эти соединения продемонстрировали антипролиферативное действие, а соединение HU-331 даже проявило некоторую специфичность к культуре раковых (ололо набигаем!) клеток HT-29.
Вообще эти замечательные авторы так описывают мотивацию - "существует много хиноновых соединений для борьбы с раком, так почему бы и хиноновые каннабиноиды не попробовать?", а дальше вообще замечательное - все эти няшности были синтезированы ещё в 1968г, и только сейчас решили найти им медицинское применение. Но мы то знаем, что работать с каннабиноидами само по себе полезно для тела и для души :3
Суть такова - для получения HU-331 они окисляли на воздухе на протяжении 24ч спиртовой раствор каннабидиола с 5% гидроксида калия. Но выход... ах! 5-10%! Как так жить! Лицо побледнело, руки похолодели до 0 по Цельсию... и тут выход возрос до 20%, что есть хорошо, ну и время реакции уменьшилось до 3ч.
Полученное соединение было перекристаллизовано из гептана.
Кстати выход же был больше в два раза, так почему бы не поиграться? Таким образом было также выяснено, что HU-331 (2) способен в кислой среде переходить в HU-336 (4).
Так, стоп! Мы же забыли про ТГК! Его уже окисляли мета-хлорпербензойной кислотой в HU-336 тоже, но выход был опять же низким. Авторы-няшечки решили попробовать BITB - бис(трифторацетокси)йодбензен - гипервалентное соединение (то есть где йод может образовать не одну, а три связи), выход оказался 30-35%
С той реакции у них видимо остался лишний BITB, и они решили вместе с ТГК ещё напоследок прогнать и каннабидиол - в итоге получили HU-345 с выходом в 60%

Кстати о названиях, сокращение HU - Hebrew University, и пусть конспирологи обоссутся.

Далее идёт часть статьи про ЯМР, но она скучная.

Была показана способность хиноновых каннабиноидов подавлять рост раковых клеток некоторых линий - Raji (лимфома Беркитта), Jukart (Т-клеточная лимфома), SNB-19 (глиобластома), MCF-7 (рак молочной железы), DU-145 (рак простаты), NCI-H-226 (рак лёгких) и HT-29 (рак кишечника).
Соединение 2, HU-331, в тестах in vitro показало способность замедлять рост всех 7 выбранных раковых линий клеток, но в основном эффект был на Raji и Jukart (лимфома Беркитта и Т-клеточная соответственно).
Ну вроде збись, всё хорошо - рост клеток подавляется, настроение повышается, всем хорошо, цветочки, радость и отбитый кодеин из Пиралгина.
"А НА МЫШКАХ-ТО МЫ И НЕ ПРОТЕСТИЛИ!" - раздался крик на весь Еврейский Университет.
Ну а что делать? Няши-авторы привили мышкам под кожу клетки HT-29, разделили на счастливчиков (опытных) и обречённых (контрольных). Опытной группе вкалывали HU-331 для замедления роста опухоли, а контрольной - ну и чёрт с ней, с контрольной. За то фото есть хорошее для сравнения -

Результат налицо, как говорится - что ОПУХОЛИЩЩЕЕЕ у контрольной, что маленький рачок-с у опытной.
Всё-таки интересно - а мышек пёрло? Ответ ниже.
 
Кстати о механизмах противораковой активности - тут уже сами авторы говорят мол, unclean и a number of mechanistms have been suggested, например - повреждение ДНК клетки и нарушение работы топоизомеразы, нарушение структуры белков и окисление липидов.
Конечно же надо понимать, что действие идёт не через сигнальные пути запускаемые присоединением каннабиноидов к рецептору CB1, более того - эти синтезированные производные не имеют афинности к этому рецептору.
Такие вот дела.
Дальше кстати в статье идёт описание синтеза этих производных ТГК и КБН, но здесь пока не гиперлаб, да и я пока никак бутират не сделаю себе (что весьма сильно и с разворота ударяет по моему самолюбию).

Нашёл прекрасное -
"Synthesis and Antitumor Activity of Quinonoid Derivatives of Cannabinoids" J. Med. Chem. 2004, 47, 3800-3806

Если не поленюсь, то завтра опишу это великолепие. Самый смак - фото с опытными и контрольными мышками.

Дневной сон - альтернативна кнопке "Skip to"

Пришёл я сегодня на практику достаточно бодрым, прямо таки дышал бодростью и источал уверенность. Зашёл в кабинет где делаются анализы на сахар, и что же я увидел там на стене? Правильно - стихотворение Уильяма Блейка!

Never seek to tell thy love,
Love that never told can be;
For the gentle wind does move
Silently, invisibly.

I told my love, I told my love,
I told her all my heart;
Trembling, cold, in ghastly fears,
Ah! she did depart!

Soon as she was gone from me,
A traveler came by,
Silently, invisibly
He took her with a sigh.

Суть такова - прошлая неделя была довольно насыщенной, один раз выпил и ко мне домогалась лесбиянка, наконец началась практика по клинической лабораторной диагностике. Ну а в целом ок.
И сегодня как раз заваривал доширак с говядиной, и подумалось мне - какая первая ассоциация у меня со словом глутамат? Конечно же! Глутаматная эксайтоксичность! Но я потом обратил свой взор на второй пакетик с приправами и подумалось мне - а ведь одно время субпродукты считались в Британии переносчиком прионов, и решил писать по прионам сегодня.

И так, дамы и господа, что есть прион? Это такой интересный гликопротеин, который находится в основном в нервной системе (конечно есть свидетельства присутствия его на периферии, но сейчас не об этом). В норме он участвует в процессах формирования памяти, по этому его даже так и назвали - PrP^C    (normal cellular) - нормальной клеточной изоформой белка. Ну и ещё в регуляции и направлении роста нейронов он тоже участвует. Мыши, нокаутные по гену данного белка практически утрачивали долговременную память, у них нарушались циркадные ритмы и в мозжечке отмечалось значительное снижение числа клеток Пуркинье, и как следствие присутствовала атаксия.
Я уже упоминал о том, что он находится не только в нервной системе - также он связан с функционированием иммунной системы. Нормальный прионный белок присутствует в лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах. При активации Т-клеток происходит повышение количества прионного белка, зачем - не ясно, но с этим связывают отсутствие иммунной реакции на его патологическую форму. Ну и ещё по мелочи - участие в процессах деления клеток, осуществление межклеточной сигнализации и в поддержании устойчивой нервно-мышечной передачи.
Ах да, патологическая форма! Я жеж совсем забыл сказать, что при определённых условиях этот белок может переходить в патологическую конформацию - PrP^Sc (scrapie), о которой и буду главным образом и писать.
Так почему же этот грёбанный белок, массой в жалких 35 килодальтонов заслуживает так много внимания? Поясняю - в нормальной изоформе преобладают α-спирали - он выполняет свои функции и всё хорошо, цветочки и пиченьками кормят, но вот, после до сих пор малоизученного процесса он ВНЕЗАПНО превращается в патологическую изоформу где преобладают  β-спирали. После такой вот конверсии, этот белок начинает агреггироваться (слипаться) в бляшки, которые создают условия для гибели нейронов. По одной из версий этот механизм примерно такой - клетка пытаясь избавиться от них начинает производить активные формы кислорода (ох лол, опять этот оксидативный стресс) и различные протеазы. Но прионам тащемта в основном глубоко поебать на эти жалкие попытки какой-то клетки уничтожить их, и в итоге все эти процессы разрушают саму клетку.

Вот примерно так выглядят ткани мозга при прионных заболеваниях -

Вы наверное заметили своеобразную "губчатость", отсюда и название собственно одной из первых открытых прионных болезней - трансмиссивная губчатая энцефалопатия. В обиходе также её иногда называют коровьим бешенством, ну или почесуха (скрейпи) у овец.

Да что я о скотах да и о скотах, давайте отвлечёмся от членов единой россии и начнём говорить о людях.
Как уже писалось выше, альфа-спиральная версия переходит в бета-складчатую, но как? А вот тут уже более интересно - переход молекулы белка из нормальной в патологическую происходит в результате взаимодействия... с ещё одной патологической! Круто, да? Именно по этому этот белок и получил такое название, от английских слов - proteinaceous infectious particles, т.е. белковые заразные частицы.
Патологическая версия может возникать спонтанно (спорадически) - тут дело мутное, но имеются доказательства генетической предрасположенности к этому. Яркий пример - фатальная семейная бессонница, в кодоне 178 гена PRNP (который кодирует нормальный прионный белок), находящегося в 20-й хромосоме, аспарагин заменён на аспарагиновую кислоту.
А ещё они могут возникнуть вследствии заражения, есть несколько путей - начиная от операции и медицинских процедур, заканчивая... да, ужином с мясом телёнка страдавшего губчатой энцефалопатией. Первые два пути на сегодняший день практически исключены к счастью, а вот заражение через мясо - нет.
И вообще, что я о скотах и о скотах (х2) - кроме всего прочего есть очень интересная болезнь - "куру", которая возникает вследствие поедания мозгов ближнего своего у островных каннибалов Новой Гвинеи. Проявляется в постоянном дрожании, треморе, нарушении координации движений,  ну и в конце концов смерти.

У обычного человека (не каннибала островного и не члена единой россии), пусть и не самого удачливого, прионное заболевание может возникнуть в виде т.е. Болезни Крейтцфельда-Якоба. Симптомы практически те же, что и у куру, но есть различия - например существует т.н. "новый вариант" (nCJD) которая протекает очень специфически - присутствует миоклония, парезы, экстрапирамидальные нарушения, атаксия, возможна "корковая" слепота и некоторые другие неспецифические признаки дегенерации нервной системы. "А где же лулзы?" спросите вы, а вот в чём - в новом варианте (переработанном и переизданном) не смотря на тотальный апокалипсис мозга, отдалено наступление когнитивных нарушений, вплоть до того, что человек полностью осознаёт своё ухудшающееся состояние.

"А где же ещё лулзы?" ещё раз спросите вы.
А лулзы вот в чём -
- инкубационный период до 15 лет
- затруднённая диагностика
- 100% летальность (хоть и товарищ Прузинер и пытается что-то делать, кому интересно могут посмотреть тут - http://memory.ucsf.edu/cjd/research/current/quinacrine)

Что-то я много пишу, ах, вот, отвлекусь - как раз телятинки принесли!

Суть такова - день был довольно насыщенным, два раза чуть не прибили и один раз чуть не увезли на чёрном джипе за три пизды копать себе могилу. Ну а в целом ок.
И посему решил написать небольшой обзор на одну статейку - "A Guide to Neurotoxic Animan Models of Parkinson's Disease", Kim Tieu, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2011 и другой полезнейшей макулатуры.

Данный пост не является призывом к изощрённым и медленным самоубийствам и написана лишь для того, что бы самому лучше в этом разобраться, такие дела.

И так, дамы и господа, предположим вы крепко решили разрушить себе мозги. Современные достижения нейронауки могут предложить вам в основном два-три варианта - бить по дофаминэргическим нейронам, устраивать ковровые бомбардировки с помощью индуцированной глутаматэргической эксайтоксичности или вообще нажать красную кнопку всеобщего пиздеца путём поглощения английскогой телятинки с приончиками.


И так, предположим вы решили избирательно убить дофаминэргические нейроны и убиться нахуй практически потерять возможность передвигаться, в этом вам помогут такие вот няшности -


Вроде молекулы как молекулы, даже местами (ну вы только посмотрите на эту беспардонно вставленную в 6-положении ОН группу!) скучные. Ротенон и Паракват (PQ) даже используются(лись) как пестициды, пистициды (для уничтожения рыбы) и инсектициды.


А вот например MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) весьма доставляет историей его создания - впервые синтезировав его в 1976г студент-химик Барри Киндстон решился проверить его на себе и в течении трёх суток у него развились симптомы болезни Паркинсона. Этим случаем заинтересовался National Institute of Mental Health , спецы из которого привели недальновидного химика в форму с помощью леводопы.
Но он всё равно потом умер через 18 месяцев подскользнувшись на беговой дорожке от передозировки кокаина, попутно изрядно удивив окружающих во время аутопсии - в substantia nigra (чёрном веществе) его мозга были обнаружены очаги гибели дофаминэргических нейронов. И пошло поехало, дошло даже то того, что в кустарных образцах MPPP (дезметилпродина - интересного синтетического опиоида) были найдены следы MPTP как побочного продукта реакции.
MPTP сам по себе безвреден (ВНЕЗАПНО, да?), но пересекая гематоэнцефалический барьер он становится субстратом для МАО-Б (моноаминоксидазы) глиальных клеток и превращается в токсичный катион MPP+ (1-метил-4-фенилпиридиний) -

который уже и осуществляет избирательное убийство клеток, производящих дофамин путём вставления палок в колёса  в NADH-дегидрогеназу (Комплекс I) в цепи переноса электронов в митохондриях.
Если же вы передумали им выпиливаться, то намутите ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) - тот же селегелин.

Что же, идём дальше по списку, а что же дальше... ох да! Именно 6-OHDA

(6-гидроксидофамин)
как вы уже можете заметить он отличается от дофамина лишь одной группой в 6-положении -

(дофамин)

Данную вкусняшку обычно используют вкупе с ингибиторами обратного захвата норадреналина для исключительно избирательного уничтожения именно дофаминэргических нейронов, так как в статье упомянутой в первых строчках поста говорится о том, что он может уничтожать как и дофаминэргические так и норадренергические нейроны. Механизм опять же заключается в воздействии на энергетический обмен клетки и генерации различных радикалов.
Ну в общем, кому не лень, читайте -
6-ГД аккумулируется в цитозоле, где его окисленные формы приводят к каскаду реакций, результатом которых является появление активных форм кислорода и мощная кислородная цитотоксичность. К нему особо чувствительно locus coeruleus (синее пятно) и нигростриарная область. Для ещё большей избирательности, да ещё и в связи с фиговой в общем то его проходимостью через гематоэнцефалический барьер, данное вещество вводят с помощью стереотаксического аппарата напрямую в целевую область.
Ничего необычного - это вам не кокаиниум перед нейрофизиологами кушать, как в предыдущем случае.


А теперь про Паракват (PQ) - старый гербицид.


Как гласит русская вики - "Паракват высокотоксичен для животных и человека. Летальная доза может составлять около одной чайной ложки вещества. При попадании внутрь паракват с кровотоком попадает во все ткани организма, причем более селективно накапливается в лёгких. Это вызывает отёк и другие повреждения лёгких, что может привести к фиброзу. Кроме лёгких могут повреждаться также печень и почки (почечная недостаточность)." - и ни одного упоминания о нейротоксичности. ВЗЯТЬ И ПРАВИТЬ!
Что интересно - он и в животных и в растительных клетках вызывает образование активных форм кислорода. При введении он, в отличие от 6-ГД, довольно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (особенно, как подмечено в статье, у молодых крыс). Так же интересен профиль его специфичности - при уничтожении дофаминэргических нейронов в чёрном веществе, он не затрагивает ГАМК-, глутамат- эргические нейроны гиппокампа и... дофаминэргические нейроны вентральной области покрышки (ventral tegmentum area - VTA).
Далее следите за руками - при уничтожении клеток производящих дофамин, количество дофамина не уменьшается. Круто, да? Товарищ Ким в статье предполагает, что это может быть связано с компенсаторным увеличением активности тирозингидроксилазы.

Ну и ещё немного графиков и таблиц для важности и пухлости, кому надоело читать -


И была это часть первая и написана она была в состоянии усталости.

Тащемта работа, которую писал и ради которой насиловал пабмед, заняла первое место.
Рад до жопы, такие дела.

Был в Медтехнике, оказывается у них есть химпосуда.
Уняня, термостойкая колба Эрленмейера (без шлифа) всего 350рэ, однако смутила цена обратного холодильника - 1500рэ

в общем я доволен и знаю куда спущу следующую стипендию